Nuevas perspectivas en ADCs: Trastuzumab-deruxtecán en cáncer

Abstract

[ES]Introducción: El receptor HER2, un protooncogén de la familia EGFR con actividad tirosina quinasa, y localización en la membrana celular, está sobreexpresado en un 15-20% de los cánceres mamarios. Esta sobreexpresión ha propiciado su uso para dirigir terapias que frenen la progresión tumoral. Trastuzumab deruxtecán (T-DXd) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) recientemente aprobado para su uso en pacientes, que une un anticuerpo dirigido frente a HER2 (Trastuzumab) a un inhibidor de la topoisomerasa I (deruxtecán), mediante un enlazador escindible. Su acción incluye la unión a HER2, internalización, liberación intracelular de deruxtecán, que en conjunto induce muerte celular, y un “efecto espectador” que repercute en células adyacentes. Debido a la agresividad de los tumores HER2 positivos, se analizó en esta revisión la importancia terapéutica de T-DXd en cáncer de mama y otras neoplasias. Objetivo: Analizar la efectividad del ADC T-DXd, en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama HER2-positivo, y otros tumores. Material y métodos: Se elaboró una revisión sistemática siguiendo las directrices PRISMA, con una búsqueda bibliográfica (septiembre 2024-abril 2025) en PubMed, Science Direct y ClinicalTrials.gov, para responder a la pregunta PICO sobre los desafíos y oportunidades de T-DXd en cáncer mamario HER2+ y otros tumores. Se emplearon palabras clave como “T-DXd”, “HER2 positive”, “breast cancer”, “HER2-low”, “resistance”, y operadores booleanos. La selección de artículos se basó en criterios de inclusión/exclusión y lectura de los resúmenes. Se empleó el gestor Mendeley. Resultados: T-DXd mostró alta eficacia y respuesta antitumoral en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ pretratadas (DESTINY-Breast01/2), y superioridad respecto a T-DM1 en segunda línea (DESTINY-Breast03). También es activo en metástasis cerebrales. DESTINY-Breast04 cambió el paradigma al beneficiarse pacientes con cáncer HER2-low, e incluso carentes de HER2. T-DXd también es eficaz en otros tumores que expresan HER2 como los pulmonares o colorrectales. A su vez, se está evaluando en diversos ensayos clínicos la acción de T-DXd en líneas terapéuticas más tempranas y en combinación con otros fármacos. Conclusiones: HER2 es un RTK fundamental en la oncogénesis. T-DXd, un ADC anti-HER2 ha logrado gran eficacia en cáncer de mama metastásico HER2+ y HER2-low, y actividad en diversos tumores, debido a su estructura y el “efecto espectador” que desencadena. Su futuro se centra en vigilar la ILD y la superación de resistencias en la práctica clínica.

[EN]Introduction: HER2, a proto-oncogene of the EGFR family with tyrosine kinase activity and located on the cell membrane, is overexpressed in 15-20% of all breast cancers. This overexpression has prompted its use to target therapies aimed at halting tumor progression. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is an antibody-drug conjugate (ADC) recently approved by FDA, that links an anti-HER2 antibody (trastuzumab) to a topoisomerase I inhibitor (deruxtecan) via a cleavable linker. Its mechanism of action involves binding to HER2, internalization, and intracellular release of deruxtecan, which collectively induce cell death, along with a bystander effect that impacts adjacent cells. Given the aggressiveness of HER2-positive tumors, this review analyzes the therapeutic role of T-DXd in breast cancer and other neoplasms. Objective (Primary): To analyze the role of the ADC T-DXd in patients diagnosed with HER2-positive breast cancer. Materials and Methods: A systematic review was conducted following PRISMA guidelines, with a literature search (September 2024-April 2025) in PubMed, Science Direct, and ClinicalTrials.gov, to answer the PICO question regarding the challenges and opportunities of T-DXd in HER2+ breast cancer and other tumors. Keywords such as “T-DXd”, “HER2 positive”, “breast cancer”, “HER2-low”, “resistance”, and Boolean operators were used. Article selection was based on inclusion/exclusion criteria and abstract screening. The Mendeley reference manager was used. Results: T-DXd demonstrated high efficacy and antitumor response in pretreated patients with metastatic HER2+ breast cancer (DESTINY-Breast01/2), and superiority over T-DM1 in the second-line setting (DESTINY-Breast03). It is also active against brain metastases. DESTINY-Breast04 changed the paradigm by showing benefit for patients with HER2-low cancer, and even those considered HER2-negative. T-DXd is also effective in other HER2-expressing tumors, such as lung and colorectal cancers. Furthermore, the activity of T-DXd in earlier lines of therapy and in combination with other drugs it is now being evaluated in various clinical trials. Conclusions: HER2 is a key Receptor Tyrosine Kinase (RTK) in oncogenesis. T-DXd, an anti-HER2 ADC, has achieved high efficacy in metastatic HER2+ and HER2-low breast cancers, and shown activity in various tumors, owing to its structure and the bystander effect it triggers. Future directions focus on monitoring for ILD (Interstitial Lung Disease) and overcoming resistance in clinical practice.