Influencia sexual en la modulación cardiovascular ejercida por el sistema serotonérgico periférico en rata

Abstract

[ES] La serotonina (5-HT) es una neurohormona que regula el tono vascular por mecanismos directos e indirectos, a través del sistema nervioso autónomo y sensorial, mediante una amplia familia de receptores serotonérgicos. Los mecanismos serotonérgicos implicados en la modulación de la neurotransmisión simpática y sensorial CGRPérgica en la vasculatura sistémica han sido caracterizados por nuestro grupo y otros autores en ratas macho. Sin embargo, el sexo biológico influye tanto en el metabolismo de la 5-HT y la expresión de sus receptores, como en la neurotransmisión simpática y sensorial CGRPérgica, lo que limita la comprensión y el desarrollo de dianas farmacológicas eficaces para el sexo femenino en patologías cardiovasculares y neurovasculares. La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo determinar si los mecanismos serotonérgicos involucrados en la regulación cardiovascular presentan diferencias dependientes del sexo biológico en ratas. Para ello, en ratas hembra pithed, se ha estudiado el papel diferencial de los distintos receptores de 5-HT sobre las respuestas vasculares obtenidas por liberación endógena de noradrenalina y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), así como la posible implicación de mediadores dependientes de endotelio en la respuesta noradrenérgica. Los resultados obtenidos muestran que el sexo biológico influye en el tono vascular basal y en los mecanismos serotonérgicos que regulan tanto la neurotransmisión simpática vascular como la inervación sensorial CGRPérgica perivascular, modificando el tipo y subtipo de receptores de 5-HT implicados, su localización en la unión neuroefectora, y las vías indirectas involucradas. Estos hallazgos podrían abrir nuevas estrategias terapéuticas dependientes del sexo en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y neurovasculares.

[EN] Serotonin (5-HT) is a neurohormone that regulates vascular tone by direct and indirect mechanisms via the autonomic and sensory nervous systems, acting through a large family of serotonergic receptors. The serotonergic mechanisms involved in the modulation of sympathetic and sensory CGRPergic neurotransmission in the systemic vasculature have been characterised by our group and others in male rats. However, biological sex influences 5-HT metabolism and receptor expression, as well as sympathetic and sensory CGRPergic neurotransmission, which limits the understanding and development of effective pharmacological targets for the female sex in cardiovascular and neurovascular disorders. The aim of the present Doctoral Thesis was to determine whether the serotonergic mechanisms involved in cardiovascular regulation display sex-dependent differences in rats. To do so, female pithed rats were used to study the role of different 5-HT receptors on vascular responses elicited by the endogenous release of noradrenaline and calcitonin generelated peptide (CGRP), along with the possible involvement of endothelium-dependent mediators in the noradrenergic response. The results show that biological sex influences basal vascular tone and the serotonergic mechanisms regulating both vascular sympathetic neurotransmission and perivascular sensory CGRPergic outflow, modifying the 5-HT receptor types and subtypes involved, their localisation at the neuroeffector junction, and the indirect pathways implicated. Altogether, these findings may contribute to the development of novel sex-dependent therapeutic strategies for cardiovascular and neurovascular diseases.