Impacto del patrón de vascularización tumoral en el microambiente inmunitario del adenocarcinoma pulmonar

Abstract

[ES]El cáncer de pulmón presenta una importancia clínica significativa a nivel mundial, lo que ha propiciado el desarrollo de nuevas terapias como la inmunoterapia y terapias dirigidas. No obstante, la eficacia de estas estrategias está condicionada por el microambiente tumoral (TME), cuya complejidad contribuye a la variabilidad en la respuesta y a la aparición de resistencias. El TME incluye componentes mesenquimales, inmunes y vasculares, que regulan la respuesta antitumoral, siendo los linfocitos T CD8+ los principales efectores de esta respuesta. En un modelo intravenoso de adenocarcinoma de pulmón murino, generado previamente por el grupo, se observó una elevada variabilidad en cuanto a la infiltración linfocitaria tumoral. Por todo ello, este trabajo se propone investigar si ciertos factores, como el tipo de vascularización y el tamaño tumoral, influyen en la infiltración inmune y en la eficacia de la inmunoterapia, especialmente en el contexto del adenocarcinoma de pulmón murino. Para ello, se realizó un análisis secundario de los datos, obtenidos en el estudio previo mediante técnicas histológicas y de inmunofluorescencia, sobre la infiltración de linfocitos T CD8+, el patrón vascular y el tamaño tumoral, tanto en animales control como tratados con inmunoterapia anti-PD1. Los resultados demuestran que, en los tumores no tratados, la infiltración de linfocitos T CD8+ no muestra relación con el tamaño tumoral, salvo por la ausencia de baja infiltración en los tumores grandes. Sí existe, en cambio, relación con el patrón de vascularización, pues la infiltración linfocitaria es mayor en tumores angiogénicos frente a aquellos con vascularización de tipo vessel co-option, que además presentan menor tamaño. En los tumores tratados con inmunoterapia se observa un aumento global de la infiltración linfocitaria, aunque con una aún más marcada heterogeneidad. El patrón vascular perdió valor discriminativo sobre la infiltración tras la inmunoterapia, en parte debido a que los tumores co-option crecieron más que sin tratamiento. Es decir, la respuesta tumoral a la inmunoterapia en términos de tamaño fue favorable exclusivamente en los tumores angiogénicos y parece ser perjudicial en los co-option. En conclusión, el patrón vascular (angiogénico vs vessel co-option) condiciona tanto la infiltración de linfocitos T CD8+ como el tamaño tumoral. La inmunoterapia incrementa dicha infiltración en ambos patrones. Sin embargo, sólo los tumores angiogénicos muestran una reducción del crecimiento tumoral tras la terapia, mientras que los tumores con vessel co-option presentan un fenotipo inflamado no respondedor. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia del análisis del patrón vascular en el adenocarcinoma de pulmón, ya que podría constituir un factor pronóstico y predictor de la respuesta a inmunoterapia.

[EN]Lung cancer remains a leading global clinical challenge, driving the development of novel therapeutic approaches such as immunotherapy and targeted therapies. However, the efficacy of these strategies is strongly influenced by the tumor microenvironment (TME), whose complexity contributes to variability in treatment response and the emergence of resistance mechanisms. The TME comprises mesenchymal, immune, and vascular components that regulate the antitumor response, with CD8+ T lymphocytes serving as the primary effectors of this response. In a previously established intravenous murine lung adenocarcinoma model, a marked degree of variability in tumor lymphocytic infiltration was observed. Therefore, this study aims to investigate whether specific factors, such as vascularization pattern and tumor size, influence immune infiltration and immunotherapy efficacy, particularly in the context of murine lung adenocarcinoma. To this end, a secondary analysis of data obtained in a previous study using histological and immunofluorescence techniques was performed, focusing on CD8+ T-cell infiltration, vascular pattern, and tumor size, in both control and anti-PD-1–treated animals. The results show that, in untreated tumors, CD8+ T-cell infiltration is not associated with tumor size, except for the absence of low infiltration in large tumors. In contrast, a significant association was observed with the vascular pattern, with lymphocytic infiltration being higher in angiogenic tumors than in those exhibiting vessel co-option, which also tended to be smaller in size. In tumors treated with immunotherapy, an overall increase in lymphocytic infiltration was observed, albeit with even greater heterogeneity. Notably, the vascular pattern lost its discriminative value with respect to immune infiltration following immunotherapy, partly due to the greater growth of vessel co-option tumors compared with the untreated group. Regarding tumor size, immunotherapy was beneficial exclusively in angiogenic tumors and appeared to have a detrimental effect in vessel co-option tumors. In conclusion, the vascular pattern (angiogenic vs. vessel co-option) influences both CD8+ T-cell infiltration and tumor size. Although immunotherapy enhances immune infiltration in both vascular patterns, only angiogenic tumors show reduced tumor growth following treatment, whereas vessel co-option tumors display an inflamed, non-responsive phenotype. These findings highlight the importance of analyzing vascular patterns in lung adenocarcinoma, as they may constitute both prognostic factors and predictors of response to immunotherapy.