Nuevas estrategias terapéuticas en leucemias agudas mieloblásticas: evaluación preclínica de la eficacia y el mecanismo de ación

Abstract

[ES] A pesar de los avances en el conocimiento de la patogenia de las leucemias agudas mieloblásticas, su tratamiento especifico no ha sido modificado substancialmente en las últimas décadas y una parte importante de los enfermos presentan resistencia terapéutica primario o falleciendo de su enfermedad. Basándose en esta hipótesis, esta tesis establece la eficacia antileucémica de fármacos clásicos como Arac- C, Fludarabina y Doxorubicina, con el fin de disponer de un patrón de referencia para la ulterior comparación con nuevos fármacos en fase preclínica/experimental. A continuación investiga la eficacia y mecanismo de acción de tres fármacos en fase preclínica: el inhibidor del proteasoma Bortezomib (PS-341), el inhibidor Pan-acetilasa: Panobinostat (LBH589) y la Zalypsis, un nuevo fármaco de origen marino. Y de cada fármaco se estudiará: el efecto antitumoral y el perfil de toxicidad, el posible sinergismo de las combinaciones de estos agentes con gentes clásicos, el efecto sobre el ciclo celular y apoptosis y los cambios que inducen en el perfil de expresión génica.

[EN] Despite advances in understanding the pathogenesis of acute myeloblastic leukemia, no specific treatment has been modified substantially in recent decades and an important part of primary therapy patients show resistance or died of their disease. Based on this hypothesis, this thesis establishes the antileukemic efficacy of drugs such classics as Arac-C, fludarabine and doxorubicin, in order to provide a baseline for later comparison with new drugs in preclinical / experimental. It then investigates the efficacy and mechanism of action of three drugs in preclinical phase: the proteasome inhibitor Bortezomib (PS-341), the Pan-acetylase inhibitor: Panobinostat (LBH589) and Zalypsis, a new drug of marine origin. And for each drug will be studied: the antitumor activity and toxicity profile, the possible synergism of combinations of these agents with traditional people, the effect on the cell cycle and apoptosis and inducing changes in gene expression profiling.