Genome-wide association and genetic functional studies identify autism susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) in the regulation of alcohol consumption

Abstract

[ES]El consumo de alcohol es un rasgo moderadamente hereditario, pero la base genética en los humanos se desconoce en gran medida, a pesar de su importancia clínica y social. Presentamos un metanálisis de un estudio de asociación de todo el genoma con aproximadamente 2,5 millones de SNP genotipados o imputados directamente con consumo de alcohol (gramos por día por kilogramo de peso corporal) entre 12 muestras poblacionales de ascendencia europea, que comprenden 26.316 individuos, con posterior genotipado de comprobación en 21.185 personas más. El SNP rs6943555 en el gen candidato 2 de susceptibilidad al autismo (AUTS2) se asoció con el consumo de alcohol con significación en todo el genoma (P = 4 × 10−8 a P = 4 × 10−9). Encontramos una expresión de AUTS2 específica de genotipo en 96 muestras de corteza prefrontal humana (P = 0,026) y diferencias significativas (P <0,017) en la expresión de AUTS2 en extractos de cerebro completo de ratones seleccionados por diferencias en el consumo voluntario de alcohol. La regulación negativa de un homólogo de AUTS2 provocó una reducción de la sensibilidad al alcohol en Drosophila (P <0,001). Nuestro hallazgo de un regulador del consumo de alcohol añade conocimiento a nuestra comprensión de los mecanismos genéticos que influyen en el comportamiento de consumo de alcohol.

[EN]Alcohol consumption is a moderately heritable trait, but the genetic basis in humans is largely unknown, despite its clinical and societal importance. We report a genome-wide association study meta-analysis of ∼2.5 million directly genotyped or imputed SNPs with alcohol consumption (gram per day per kilogram body weight) among 12 population-based samples of European ancestry, comprising 26,316 individuals, with replication genotyping in an additional 21,185 individuals. SNP rs6943555 in autism susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) was associated with alcohol consumption at genome-wide significance (P = 4 × 10−8 to P = 4 × 10−9 ). We found a genotype-specific expression of AUTS2 in 96 human prefrontal cortex samples (P = 0.026) and significant (P < 0.017) differences in expression of AUTS2 in whole-brain extracts of mice selected for differences in voluntary alcohol consumption. Downregulation of an AUTS2 homolog caused reduced alcohol sensitivity in Drosophila (P < 0.001). Our finding of a regulator of alcohol consumption adds knowledge to our understanding of genetic mechanisms influencing alcohol drinking behavior.