Impacto de las mutaciones en BTK en los pacientes con leucemia linfocítica crónica tratados con ibrutinib en tres hospitales de Castilla y León

Abstract

[ES]Desde la aprobación de ibrutinib en 2014 los inhibidores de BTK se han convertido en uno de los pilares del tratamiento de los pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC). Sin embargo, mutaciones en BTK y otros genes como PLCG2 pueden dar lugar al desarrollo de clones resistentes al tratamiento con estos fármacos, siendo un motivo frecuente de fracaso terapéutico. De acuerdo con los estudios publicados, estas mutaciones aparecen en tratamientos prolongados con inhibidores de BTK y son detectables meses antes de la recaída clínica. En el presente TFG se ha realizado un estudio observacional retrospectivo de 141 pacientes tratados con ibrutinib para analizar la incidencia y el impacto clínico de las mutaciones en BTK. Con una mediana de seguimiento de 36,7 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes analizados fue de 54,8 meses, observándose diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de pacientes con aberraciones en TP53 y el resto (40,7 meses frente a 55,6) (p=0,01). El tratamiento con ibrutinib se suspendió en 43 pacientes (30,5%). La causa más frecuente de retirada del tratamiento fue la toxicidad en 24 pacientes, seguida de la recaída en 15 y la Transformación de Richter (TR) en 4. El estudio de resistencias se realizó en un total de 21 pacientes que habían suspendido ibrutinib por recaída, identificándose 9 clones con mutaciones en BTK en 5 pacientes. Todas las mutaciones fueron detectadas tras al menos 19 meses de tratamiento con ibrutinib, en dos pacientes fueron detectadas meses antes de la recaída clínica y en uno de ellos los clones mutados se negativizaron tras el tratamiento con venetoclax. En conclusión, las mutaciones de resistencia son uno de los principales mecanismos de recaída tras el tratamiento con ibrutinib. Es importante continuar realizando estudios en esta línea para dilucidar los mecanismos fisiopatogénicos subyacentes a la recaída.

[EN]Since the approval of ibrutinib in 2014, BTK inhibitors have turned into an important part of the treatment of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), but mutations in genes like BTK or PLCG2 can lead to the development of resistant clones, which is an important cause of treatment failure. Recent studies have shown that these mutations only appear after long treatments with BTK inhibitors and can be detected months before the clinical relapse. In this Final Degree Project, a retrospective observational study was conducted to analyze the incidence and the clinical impact of the mutations in BTK. The median follow-up of the 141 patients included in the study was 36.7 months. The median progression free survival (PFS) was 54.8 months, with statistically significant differences between patients with and without TP53 alterations (40.7 vs 55.6 months) (p=0.01). The treatment with ibrutinib was discontinued in 43 patients (30.5%). The most frequent reason for the interruption of ibrutinib was toxicity in 24 patients, followed by disease relapse in 15 and Richter´s Transformation (RT) in 4 patients. The resistance analysis was performed in 21 patients in which ibrutinib was interrupted due to clinical relapse, out of which 5 patients carried a total of 9 clones with mutations in BTK. All the mutations were found at least 19 months after the start of ibrutinib. In two patients, BTK mutations were found months before the clinical relapse and in one of them mutated clones became negative after the treatment with venetoclax. In conclusion, resistance mutations are one of the main mechanisms for relapsed disease after treatment with ibrutinib. Further studies are important to elucidate the physiopathogenic mechanisms underlying the relapsed CLL.