[ES] La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo que concurre con la
acumulación de la proteína huntingtina mutante (mtHTT) en el cerebro. Aunque
tradicionalmente se ha asociado con la pérdida progresiva de neuronas principalmente del
estriado y en menor proporción en la corteza, evidencias recientes sugieren que los astrocitos
también desempeñan un papel crucial en la etiogénesis y evolución de la enfermedad.
En la EH, la disfunción del proceso autofágico contribuye a la acumulación de agregados de
mtHTT, aunque aún se debate si los astrocitos participan activamente en esta alteración. La
regulación de la autofagia, mediada por el sistema cannabinoide, emerge así como un
mecanismo clave para comprender el progreso de la EH. Sin embargo, los efectos de los
cannabinoides en esta enfermedad son controvertidos y parecen depender del tipo celular
involucrado.
En esta tesis doctoral, empleamos un enfoque genético mediado por partículas virales, para
inducir de manera selectiva la expresión de HTT en astrocitos. El análisis de la proteostasis
de agregación de HTT astrocítica in vitro, demostró que la activación cannabinoide por Δ9-
tetrahidrocannabinol (THC) induce un proceso autofágico selectivo. Este medió de forma
eficiente la disminución de agregados de mtHTT, así como la preservación de la función
mitocondrial, mediada por mitofagia. In vivo, la expresión de mtHTT astrocítica reprodujo
características clave de la EH, como gliosis, neurodegeneración y deterioro motor, que
fueron prevenidas por THC. Nuestros hallazgos desafían la visión exclusivamente
neurocéntrica de la EH y demuestran la relevancia patológica de la agregación de mtHTT
astrocítica. El manejo de esta por el sistema cannabinoide resalta el potencial terapéutico de
intervenir sobre la función astrocítica en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
