Optimización del diseño de un irradiador FLASH de rayos-x para investigación preclínica

Abstract

[ES]La constante evolución de la radioterapia tiene como fin la mejora de los tratamientos oncológicos en los pacientes con cáncer, que se sitúa como la principal causa de fallecimiento en humanos a lo largo del mundo [1]. Es por ello que en la última década, la radioterapia FLASH, una técnica basada en la administraci ón de tasas de dosis muy elevadas ≥ 40 Gy/s en tiempos de irradiación típicamente de < 1 s, haya suscitado gran interés en la comunidad científica debido a sus beneficios frente a la radioterapia convencional, disminuyendo las toxicidades en tejido sano y sus efectos secundarios, mientras mantiene el control tumoral a niveles similares [2, 3, 4]. Este método conlleva un aumento notable de la tasa de dosis suministrada y una reducción notable del tiempo de irradiación frente a la radioterapia convencional, con tasas típicas ≤ 0,025 Gy/s e irradiadas durante unos minutos y generalmente a lo largo de varias sesiones. A pesar de los beneficios comprobados del método, la generación de muy altas tasas de dosis suele conllevar el uso de irradiadores gamma con radioisótopos de alta actividad, cuyo uso está disminuyendo por las estrictas regulaciones en radioprotección. Pero también mediante aceleradores lineales, sincrotrones o ciclotrones. Estos últimos son equipos con un coste elevado, requieren de grandes instalaciones y su disponibilidad suele ser limitada. Además, los mecanismos celulares subyacentes que expliquen los beneficios de las tasas FLASH, no han sido a´un identificados [3] y la variación de parámetros físicos del haz (estructura temporal, duración de pulso o dosis total) podría tener efectos diferenciales en la respuesta celular [5], por lo que es necesaria una mayor investigación en estudios preclínicos a estas tasas. La posibilidad de llegar a tasas FLASH con un equipo de Rayos - X convencional, ha sido recientemente comprobada [6], lo que ha permitido reducir enormemente el coste y tamaño del equipo, aumentar su disponibilidad y rebajar los requerimientos en cuanto a radioprotección. Estos equipos, por su compactibilidad, disponibilidad y facilidad de uso favorecen, además, la reproducibilidad de los estudios preclínicos en pequeños animales y en cultivos celulares. En este trabajo, se va a optimizar un irradiador FLASH de Rayos - X basado en un tubo convencional de imagen con el fin de utilizarlo en experimentos preclínicos en animales y cultivos celulares. Para ello, se buscarán los parámetros óptimos de irradiación mediante medidas experimentales y realizando un modelado con simulaciones Monte Carlo. Además, se propondrá un diseño de irradiador compacto y económico basándose en los resultados obtenidos y en los cálculos de blindaje pertinentes. La optimización del irradiador permitirá su utilización en estudios preclínicos y podría fomentar su uso en la investigación radiobiológica de los parámetros de haz que afectan al efecto FLASH, ayudando así a dilucidar la causa biológica de sus beneficios.

[EN]The constant evolution of radiotherapy aims to improve oncological treatments for cancer patients, which stands as the leading cause of death worldwide [1]. For this reason, during the last decade FLASH radiotherapy, a technique based on the delivery of very high dose rates ≥ 40 Gy/s in irradiation times typically of < 1 s, has attracted great interest within the scientific community due to its benefits compared with conventional radiotherapy, reducing toxicities in healthy tissue and minimizing radiation side effects, while maintaining tumor control at similar levels [2, 3, 4]. This method entails a marked increase in dose rate and a reduction in irradiation time compared to conventional radiotherapy, which typically uses dose rates ≤ 0,025 Gy/s and irradiations lasting several minutes, generally delivered over multiple sessions. Despite the demonstrated benefits of the method, generating such dose rates usually involves the use of linear accelerators, synchrotrons, or cyclotrons. These systems are costly, require large facilities, and are often of limited availability. Moreover, the underlying cellular mechanisms that explain the benefits of FLASH dose rates have not yet been identified [3], and variation of the beam’s physical parameters (temporal structure, pulse duration or total dose) could have differential effects on cellular response [5], so further preclinical research is required. The possibility of achieving FLASH dose rates with a conventional X-ray system has been recently demonstrated [6], enabling a substantial reduction in equipment cost and size, increasing availability and lowering radioprotection requirements. Due to their compactness, availability and ease of use, these systems also favour the reproducibility of preclinical studies in small animals and in cell cultures. In this work, an X-ray FLASH irradiator based on a conventional imaging tube will be optimized for use in preclinical experiments on animals and cell cultures. To that end, the optimal irradiation parameters will be sought both through experimental measurements and by Monte Carlo simulations modelling of the tube. Additionally, a compact and economical irradiator design will be proposed based on the results obtained and on the relevant shielding calculations. The optimization of the irradiator will promote radiobiological research into the beam parameters that affect the FLASH effect and will help elucidate the biological basis of its benefits.